Mae ffactor trawsnewid cytosolig-epithelial (c-Met) yn perthyn i deulu o dderbynyddion tyrosine kinase sy'n cael eu gorfynegi mewn amrywiol ganserau dynol, a'i ligand yw ffactor twf hepatocyte (HGF). Canfuwyd bod llwybr signalau HGF/c-Met yn ymwneud ag ystod eang o brosesau cellog, gan gynnwys amlhau celloedd, mudo a metastasis. Hefyd, mae llwybr signalau HGF/c-Met yn ymwneud â chyfryngu datblygiad a dilyniant canser y bledren (BCa). Felly, mae c-Met yn darged posibl ar gyfer therapi BCa.
Yn ogystal, mae astudiaethau diweddar wedi dangos y canfuwyd bod mynegiant afreolaidd o RNAs di-godio yn chwarae rhan bwysig mewn dilyniant tiwmor, ac mae c-Met yn gysylltiedig yn agos ag RNAs nad ydynt yn codio. Yn y papur hwn byddwn yn cyflwyno swyddogaeth fiolegol a gwerth prognostig c-Met yn BCa, yn ogystal â'i rôl bosibl fel targed cyffuriau.
RHAN.01 Statws presennol canser y bledren
Canser y bledren (BCa) yw un o’r malaeneddau mwyaf cyffredin, ac yn ôl Asiantaeth Ryngwladol Sefydliad Iechyd y Byd ar gyfer Ymchwil i Ganser, cafodd 54,939 o achosion newydd o BCa eu diagnosio yn 2018, gan ddod yn 12fed ymhlith pob math o ganser ymhlith dynion a menywod ac yn 6ed. ymhlith dynion (Ffigur 1). Fel arfer rhennir BCa yn ddau gategori: canser y bledren ymledol nad yw'n gyhyr (NMIBC) a chanser y bledren ymledol cyhyr (MIBC). Ar hyn o bryd, mae bron i 75 y cant o achosion yn NMIBC a 25 y cant yn MIBC neu'n glefyd metastatig. Mae'r 5-gyfradd goroesi blwyddyn ar gyfer cleifion â MIBC sydd wedi'i drin yn ymosodol tua 60 y cant, a'r 5-gyfradd ailddigwyddiad blwyddyn ar gyfer cleifion â NMIBC yw 50 y cant ~ 70 y cant.
Mae BCa yn glefyd cymhleth sydd wedi bod yn faich byd-eang ers amser maith. Fodd bynnag, mae'r driniaeth bresennol ar gyfer BCa yn gyfyngedig. Mae angen mwy o ymchwil i gael mwy o fewnwelediad i ddatblygiad BCa a strategaethau therapiwtig mwy effeithiol. Ar hyn o bryd, mae gweithgaredd afreolaidd o ffactor trawsnewid mesenchymal-epithelial cellog (c-Met) wedi'i arsylwi mewn amrywiaeth o falaeneddau dynol, gan gynnwys BCa, sy'n rhagweld bod gan c-Met y potensial i ddod yn darged ar gyfer trin canser y bledren.
RHAN.02c-Met strwythur a swyddogaeth fiolegol
Wedi'i nodi gyntaf yng nghanol{0}}s, mae c-Met yn amgodio oncogene â nodweddion da sydd wedi'i leoli ar gromosom 7q21-31. Mae c-Met, a elwir hefyd yn Met, HGFR, AUTS9, RCCP2 a DFNB97, yn perthyn i'r teulu o kinases derbynyddion tyrosine ac fe'i darganfyddir yn bennaf mewn celloedd epithelial. Mae proteinau c-Met aeddfed yn heterodimerau cysylltiedig â disulfide sy'n cynnwys is-uned allgellog 45-kDa hynod glycosylaidd ac is-uned trawsbilen 145-kDa.
Mae cyfran allgellog c-Met yn cynnwys tri pharth strwythurol, parth strwythurol SEMA N-terminal, parth strwythurol llawn cystein, a phedwar parth strwythurol IPT. Mae'r rhan mewngellol yn cynnwys parth adeileddol catalytig tyrosine kinase, parth strwythurol parabilen a dilyniant terfynell carbocsy.
Ffigur 2. c-Met nodweddion strwythurol 1
Cafodd ffactor twf Hepatocyte (HGF), yr unig ligand affinedd uchel ar gyfer c-Met, ei nodi gyntaf yn 1984. Mae HGF yn gynrychiolydd o deulu o cytocinau sy'n gysylltiedig â ffibrinogen (a elwir yn ffactorau gwasgaru) ac fe'i mynegir mewn celloedd o darddiad mesenchymal. Mae'r amgodio genyn HGF wedi'i leoli ar gromosom 7q11.2-21. Mae HGF aeddfed yn cynnwys parth adeileddol n-terminal, pedwar parth adeileddol Kringle a pharth adeileddol homologaidd i'r teuluoedd serine proteas a rennin.
Yn gyffredinol, mae dimerization yn fecanwaith rheoleiddio posibl ar gyfer actifadu derbynyddion tyrosine kinase. Mae hGF yn cynnwys dau safle rhwymo derbynyddion: un ag affinedd uchel ar gyfer parthau strwythurol IPT3 ac IPT4 c-Met ac un ag affinedd isel ar gyfer parth strwythurol SEMA.
Ar ôl ei rwymo i HGF sy'n weithredol yn fiolegol, mae c-Met yn pylu ac mae gweddillion Tyr Y1234 a Y1235 o fewn y ddolen actifadu yn cael eu traws-awtoffosfforyleiddiad. Yna, mae segment c-terminal gweddillion Tyr Y1349 a Y1356 yn cael awtoffosfforyleiddiad, gan ddarparu safleoedd rhwymo ar gyfer recriwtio moleciwlau effeithydd signalau i lawr yr afon.
Mae'r proteinau rhwymo ensymatig actif hyn, gan gynnwys ffosffatidylinositol 3-kinase (PI3K), phospholipase C- 1 (PLC- 1), tyrosine kinase Src nad yw'n dderbynnydd, trawsddygiadur signal ac actifadu trawsgrifiad 3 (STA T3), a phroteinau addasydd heb weithgarwch ensymatig, megis protein rhwymo ffactor twf 2 (GRB2) a phrotein rhwymo cysylltiedig 1 (GAB1) GRB2-gysylltiedig. Felly, mae'r effeithwyr hyn yn chwarae rolau sy'n ymwneud ag effeithiau gwasgariad, effeithiau lluosogi, morffogenesis a llawer o swyddogaethau biolegol eraill.
Mae llwybrau signalau HGF/c-Met i lawr yr afon yn cynnwys llwybr signalau Ras, llwybr signalau PI3K, a llwybr signalau Wnt/ -catenin (Ffigur 3). O dan amodau ffisiolegol arferol, mae HGF / c-Met yn chwarae rhan mewn embryogenesis, adfywio meinwe, gwella clwyfau, a ffurfio nerfau a chyhyrau, y mae dilyniant yn cael ei gyfryngu'n rhannol gan yr atalydd tiwmor p53. Yn ogystal, dangoswyd y gall c-Met actifadu signalau mewn modd nad yw'n ddibynnol gyda HGF. Mae tystiolaeth gynyddol bod rheoleiddio annormal HGF/c-Met a threiglad genynnau c-Met, ymhelaethu a gorfynegiant yn cyfrannu at nifer fawr o glefydau dynol, yn enwedig canserau, fel yr ysgyfaint, yr afu a BCa.
Ffigur 3. c-Met-mediated signaling pathw 1
RHAN.03c-Cwrdd mewn cancr y bledren
Yn ôl yn y 1990au, dangosodd ymchwilwyr ran y llwybr HGF/c-Met yn natblygiad BCa mewn modelau anifeiliaid a phobl. Ac, gwelwyd mynegiant cynyddol o HGF / c-Met yn ystod carcinogenesis bledren a achosir gan N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamin mewn llygod mawr.
Canfuwyd bod HGF yn hyrwyddo amlhau a thwf mewn llinellau celloedd di-tumorigenig mewn llygod mawr, tra mewn llinellau celloedd tiwmorigenig, mae HGF yn ysgogi goresgyniad celloedd a mudo trwy fecanweithiau paracrin neu awtocrin. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod HGF yn gweithredu fel mitogen mewn llinellau celloedd nad ydynt yn diwmorigenig, ond fel ffactor goresgyniad a mudo mewn llinellau celloedd tiwmorigenig. Yn ogystal, cymharodd yr ymchwilwyr lefelau HGF yn wrin cleifion BCa a chleifion iach a chanfod bod HGF wedi'i godi'n sylweddol mewn cleifion BCa. Felly, mae'n ymddangos bod cydberthynas gadarnhaol rhwng goresgyniad BCa a lefelau HGF.
Yn ogystal, arsylwodd ymchwilwyr orfynegiant c-Met mewn 25 y cant (31/123) o garsinomas uroepithelial pledren datblygedig neu fetastatig, o'i gymharu ag 8.3 y cant (2/24) o garsinomas uroepithelial nad ydynt yn bledren. Mae'r un astudiaeth yn awgrymu bod signalau HGF/c-Met awtocrinaidd yn brin yn BCa, tra bod signalau paracrine o bosibl yn dominyddu. Er bod c-Met a HGF yn dangos patrymau mynegiant gwahanol mewn gwahanol fathau o gelloedd BCa, dangosodd yr astudiaethau hyn i gyd fynegiant gwell o c-Met. Gwelwyd hefyd bod c-Met yn chwarae rhan hyrwyddo yn amlhau celloedd BCa, goresgyniad a mudo, ond rôl ataliol mewn apoptosis.
Gan fod c-Met a HGF yn cael eu hystyried yn foleciwlau nodweddiadol o BCa, mae astudiaethau cyfredol wedi canolbwyntio ar rôl HGF/c-Met yn BCa a’i fecanweithiau. Yn ogystal, mae mynegiant c-Met yn cydberthyn â cham patholegol, gradd tiwmor a goroesiad cleifion BCa.
Mae c-Met yn perthyn i'r teulu o dderbynyddion tyrosine kinases (RTKs) gyda dilyniant a homoleg strwythurol, ac mae aelodau eraill o'r teulu yn cynnwys RON, AXL a PDGFR. Canfuwyd bod c-Met yn:
Mae cydfynegiant c-Met â RON, AXL neu PDGFR i'w gael yn gyffredin mewn celloedd uroepithelial;
roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng gorfynegiant c-Met ac RON â gradd histolegol, proffil an-babilaidd, maint tiwmor ac ymledoledd cyhyrau BCa;
Roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng cydfynegiant c-Met ac RON â chynnydd carcinoma celloedd metastatig y bledren a goroesiad cyffredinol gwael cleifion â BCa arwynebol.
Dangosodd astudiaeth fod is-reoleiddio c-Met yn atal amlhau celloedd BCa ac yn achosi apoptosis. Yn ogystal, roedd tawelu c-Met yn is-reoleiddio MMP2 a MMP9, a oedd yn ei dro yn atal amlhau celloedd.
Yn nodweddiadol, mae sawl math o BCa, ac mae astudiaethau wedi dangos y gallai llwybr signalau HGF / c-Met fod yn gysylltiedig â sawl math o BCa, gyda BCa niwroendocrin yn fath prin o BCa. Mynegwyd c-Met mewn diwylliannau di-serwm o niwroendocrin BCa, modelau anifeiliaid, ac adrannau meinwe cynradd. Canfuwyd bod HGF yn hyrwyddo amlhau, mudo a gwella clwyfau celloedd cyhyrau llyfn y bledren niwrogenig dynol a chelloedd uroepithelial, ac i gyfryngu twf niwroendocrin BCa sfferoidau in vitro.
Mae math prin arall o BCa, adenocarcinoma tebyg i'r afu yn y bledren, hefyd yn mynegi HGF a c-Met. Mae rôl prognostig c-Met yn BCa bellach wedi'i dadansoddi a'i chadarnhau gan sawl astudiaeth. Dangosodd dadansoddiad treial yn cynnwys 8 astudiaeth gyda 1336 o achosion fod upregulation c-Met yn gysylltiedig â goroesiad cyffredinol byrrach (OS) mewn cleifion BCa. Yn ogystal, dangosodd dadansoddiad imiwn-histocemegol o sbesimenau 26 BCa fod ffosfforyleiddiad c-Met wedi'i gyfryngu gan ensymau matrics yn gysylltiedig yn gryf â chanlyniad gwael.
RHAN.04 c-Atalyddion Met ar gyfer trin Bca
Yn gyffredinol, gellir rhannu atalyddion c-Met yn dri chategori:
atalyddion tyrosine kinase c-Met (TKIs)
Antagonists HGF sy'n targedu c-Met
Gwrthgyrff niwtraleiddio HGF
Mae TKIs moleciwl bach yn rhwystro llwybrau signalau mewngellol mewn celloedd tiwmor, y rhan fwyaf ohonynt yn atalyddion cystadleuol sy'n rhwymo ATP. mae atalyddion math I yn rhwymo i broteinau trwy strwythurau siâp U, tra bod atalyddion math II yn gyfryngau aml-darged sy'n gweithredu mewn cydffurfiad gofodol ehangach; Mae atalyddion math III yn gyffuriau nad ydynt yn gystadleuol ATP.
Ar hyn o bryd, mae pum cyffur wedi'u cymeradwyo i'w marchnata yn erbyn c-Met: crizotinib, cabozantinib, camatinib, sevotinib, a terpotinib (Ffigur 4).
Ffigur 4. marchnata c-Met moleciwl bach 1
Yn ogystal, mae canlyniadau treialon clinigol o dargedau c-Met wedi dangos strategaeth driniaeth addawol ar gyfer canserau solet gyda phroffil diogelwch da, fel monotherapi ac mewn cyfuniad ag asiantau targed eraill (Ffigur 5).
Ffigur 5. Treialon clinigol o gynrychioli 1
Yn BCa, mae cabozantinib - TKI nad yw'n ddewisol sy'n targedu c-Met ac eraill fel VEGFR2, FLT3, KIT, AXL a RET - yn cael astudiaethau clinigol dwys ar hyn o bryd. Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, mae ymchwilwyr wedi canfod bod cabozantinib yn blocio mynegiant HGF/c-Met-mediated o MMP1.
Yn ogystal, dangosodd treial clinigol cam II o cabozantinib a durvalumab ar y cyd ar gyfer trin clefyd metastatig ar ôl cemotherapi seiliedig ar blatinwm fod y cyfuniad yn ddiogel, gan gyflawni cyfradd rhyddhad gwrthrychol o 43.8 y cant. Mae TKI aml-darged arall gan gynnwys c-Met, o'r enw crizotinib, hefyd yn addawol at ddefnydd clinigol. Dangosodd astudiaeth xenograft cyn-glinigol fod crizotinib a cabozantinib yn atal amlhau a goresgyniad a achosir gan HGF / c-Met yn sylweddol mewn amrywiaeth o linellau celloedd tiwmor Bca. Mae treialon clinigol lluosog o cabozantinib a crizotinib ar gyfer BCa ar y gweill ar hyn o bryd (Ffigur 6).
Ffigur 6. c-Met atalydd appli clinigol 1
RHAN.05 Crynodeb
Ar hyn o bryd, mae c-Met yn cael ei ystyried yn broto-oncogene sy'n hyrwyddo ystod eang o swyddogaethau biolegol megis amlhau celloedd, twf, mudo, goresgyniad ac angiogenesis trwy ryngweithio â'i ligand HGF. Mae cydberthynas gadarnhaol rhwng mynegiant gwell c-Met ac achosion a phrognosis gwael o wahanol fathau o BCa.
Yn ogystal, mae llawer o astudiaethau wedi nodi bod cysylltiad agos rhwng gorfynegiant c-Met a graddiad histolegol, proffil anbapilari, maint tiwmor ac ymdreiddiad cyhyr BCa. Mae nifer cynyddol o astudiaethau'n awgrymu y gallai c-Met fod yn fiomarcwr newydd a phwysig ar gyfer BCa. Ar hyn o bryd, mae atalyddion c-Met a gynrychiolir gan cabozantinib wedi'u defnyddio'n helaeth mewn therapi gwrth-ganser ac mae ganddynt obaith eang wrth gymhwyso BCa yn glinigol. Edrychwn ymlaen at fwy o newyddion da am atalyddion c-Met ym maes canser y bledren.
Cyfeiriadau:
1. c-Met: Targed Therapiwtig Addawol yn y Bledren
Canser. Rheoli ac Ymchwil Canser 2022:14 2379–238
2. Archwilio tueddiadau croes o ran mynychder canser y bledren, marwolaethau a goroesiad: goblygiadau ar gyfer ymchwil a rheoli canser. Intern Med J. 2010;40(5):357–362
3. Canser y bledren. Lancet. 2016; 388(10061): 2796-2810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8
4. Canser y bledren. Lancet. 2016; 388(10061): 2796-2810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8
5. Targedu MET mewn canser: sail resymegol a chynnydd. Nat Parch Cancr. 2012; 12(2):89–103.
doi: 10.1038/nrc3205